a) UKRAIN
关于静脉注射(大鼠)、腹腔内给药(小鼠、大鼠)和口服(小鼠、大鼠)给药后UKRAIN的急性毒性的研究结果如下:
从LD50值判断,UKRAIN的急性毒性很低。人类的治疗剂量在5mg至20mg之间。这相当于大约0.07至0.3mg/kg体重的剂量,而这一剂量位于安全范围之内。
在人类中,UKRAIN的首选用药途径是静脉给药或肌肉注射。
测定静脉毒性的最初实验显示注射的速度是决定UKRAIN急性毒性的一个重要因素。当以很快的速度向大鼠静脉注射50mg/kg体重的UKRAIN时,呼吸频率从110次/分降至35次/分。如果以较慢的速度(半分钟内)注射相同的剂量则动物的状态保持稳定。
在平行研究中,对纯生物碱成分,也即用于和噻替哌反应的成分,的急性毒性进行了检测。
当以弹丸式注射30mg/kg体重的生物碱成分,6只动物中2只在2分钟内死于抽搐。在另一个系列中,动物接受了两倍的注射剂量(60mg/kg)。一旦呼吸出现困难,就对动物施加机械通气(每5秒插管吹气0.5ml)和轻柔的胸廓按摩。这些动物很快恢复,而且在注射后1小时时不再显示任何不良反应。
鉴于这些原因,UKRAIN毒性研究使用了很慢的注射速度(200ul/分钟)以避免浓度出现突然升高。
虽然人类治疗中1mg/ml的浓度仅是这里所用浓度的1/50,仍然推荐在人类中进行缓慢注射。
在静脉实验中,死亡主要发生在用药后的头5分钟内,最长者在2- 3小时内,呼吸频率下降,变得不规律最后完全停止。尸体解剖显示肺、肾脏和肝脏淤血,左心室扩张。因此死亡非常可能是由呼吸中枢抑制以及低氧血症性休克所诱导的血管扩张引起的。这一机制同样适用于同时进行实验的白屈菜生物碱成分。但是,在白屈菜生物碱中,140mg/kg体重的LD50剂量明显低于UKRAIN(LD50=310mg/kg体重)。
存活的动物可完全恢复。在接下来的14天中食物和水的摄取以及体重的发胀未受影响。尿检指标和对照组相比没有明显的不同(Combur
8 实验)。
在第0、3和14天进行的血液学检查显示在注射后的第3天,在所有的处理组中,网织红细胞、分页核粒细胞以及单核细胞的值显著升高。
淋巴细胞计数值略下降。第14天时,所有这些指标均恢复正常。
局部可耐受性:
在后续观察的末期部分高剂量组(=LD50)的动物出现了注射部位(尾静脉)炎症和组织略变硬。当对这些局部反应进行判断时,必须注意注射溶液的浓度非常高(50mg/ml)是人类治疗所用浓度1mg/ml的50倍。
b) 合成UKRAIN的反应物的急性毒性
研究发现用于合成UKRAIN的全生物碱提取物的LD50值为140mg/kg体重(大鼠,静脉注射)。因此生物碱成分的毒性是白屈菜生物碱成分和噻替哌合成产物的两倍。
噻替哌的LD50值为13.2mg/kg(静脉注射,小鼠)[3],和白屈菜生物碱的相当。
因此合成反应物的急性毒性比合成化合物UKRAIN高得多。可以得到这样的结论,结合力非常强,因而体内的代谢不会释放任何与急性毒性有关的合成反应物。
结论:UKRAIN在大鼠中的静脉用药LD50为310mg/kg,显示具有相对校低的毒性,该毒性比合成反应物的毒性低得多。UKRAIN急性毒性非常重要的一个方面似乎是会导致低氧血症性休克和舒张期心脏停止的中枢抑制作用。如果可以度过这一时期(例如:机械通气和心脏按压),动物很快就会恢复。如果通过缓慢注射避免了活性成分的浓度快速升高,UKRAIN就仅具有非常微弱的毒性。
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