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反复用药后的毒性
  下列试验的结果见下表:

    
  家兔6周实验(静脉内用药)

  以每天0.3,1.5和3mg的剂量静脉给予UKRAIN处理6周。实验组为每剂量组雄性和雌性动物各10只。

  对血液学和血清生化指标进行了监测。对动物进行了尸体解剖并对器官重量进行了测量。在光镜下和电镜下对选定的器官进行了检测。除此之外,对血清中下列激素的浓度进行了检测:雌二醇、睾丸酮、孕激素、甲状腺素和碘酪氨酸。没有进行尿液检查。

  重要的结果:

  死亡率:在最高浓度水平,3只雄性动物分别死于第3、4和14天,而3只雌性动物则分别死于第1、4和6天。在报告中没有提到死亡原因的信息。

  血细胞分类分析显示水者剂量的增加(最高浓度时约1/3)血小板和分页中性粒细胞比例降低。而白细胞(全部)、杆状核中性粒细胞以及单核细胞的比例增加。
  这些血细胞分类分析的变化具有特征性,在其他实验中也规律出现。

  组织学:除了0.3mg和1.5mg处理组的各有一只动物出现了硬脑膜轻度充血,2只1.5mg组的动物和1只3mg组的动物出现了小胶质细胞环绕血管的轻微聚集现象外,没有报道出现其他处理相关性的改变。

  激素浓度:所有受研究的激素均出现了浓度增加的倾向(除了雌性动物中的睾丸酮和甲状腺素以外),这一变化并不明显的与剂量相关。最高浓度见于0.3mg和1.5mg组(见表)。 在家兔中进行的为期6周的实验中UKRAIN对血清激素浓度的影响
      
  为期3月的小鼠和大鼠腹腔注射给药的实验

  在文献集中包括许多在3个月中在小鼠和大鼠中研究UKRAIN毒性的实验。这些实验所用的剂量一致,也即,小鼠:4.75,9.5和19.0mg/kg体重;大鼠:2.0,14.0和28mg/kg体重。

  总的来说,这些实验报道或文献的每一份均仅对长期毒性测定实验的常用范围的单一方面进行了研究。但是和在一起,它们提供了一个几乎完善的全貌,除了未被包括在这些实验中的尿液检查指标之外。

  在标准研究计划之外还对以下指标进行了检测:
  - 脑组织中的去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、5-羟基吲哚乙酸
  - 血清中的催乳素

  重要的结果:

  一般观察:在处理1至3周之间:小鼠和大鼠均发生了轻度腹泄,雌性动物更严重。但是,食物和水的摄取正常。
  两个最高剂量能够减少小鼠和大鼠的自发运动活动。

  血液学检查:在所有到研究中,只要进行了实验,就出现了白细胞的剂量依赖性升高,而血小板轻微减少。

  白细胞比例分析发现,淋巴细胞和杆状核中性粒细胞的比例升高,分叶核中性粒细胞的比例下降。

  血清生化检查:小鼠的谷草转氨酶和谷氨酰转肽酶轻微升高但是没有临床相关性;在大鼠中基本没有出现改变。

  催乳素在两种性别的动物中均升高而且是剂量相关性的。给予单剂UKRAIN对催乳素的血清浓度无影响。

  小鼠和大鼠脑组织内的多巴胺浓度随剂量下降(均在更高的浓度组中更明显)。

  相关器官重量:大鼠中,脾脏显著增大,但是小鼠中没有出现这一现象。组织学检查发现在脾脏白髓中出现了大量粒细胞和血小板类细胞。

  结论:

  进行人类治疗时,UKRAIN以5mg至最高20mg的剂量每周用药两次,均为期5周。然后,在为期1至2周的治疗间歇期之后,开始进行第二个疗程。仅考虑到每周两次的用药情况,在非啮齿类动物(家兔)内实施的为期6周的实验和在啮此类动物(小鼠、大鼠)中就行的为期3个月的实验足以判断可能的潜在毒性。

  总的来说,在这些实验中UKRAIN均能被良好的耐受。需要对在大鼠中观察到的显著脾脏长大和脑内多巴胺浓度下降加以注意。

  研究所观察到的自发运动活动减少可以被认为是一种反应减慢的提示,虽然协调并没有受到影响。因此推荐将其列入产品的适当警告中。

  观察到的血小板下降比较轻微、稳定,除了在大剂量情况下,因此可以被视为不具有特定临床重要性。

  对白细胞绝对计数的影响以及对相对成分分布的影响可以被视为UKRAIN的免疫调节作用的一个体现,而且是一个正向变化。

  考虑到噻替哌通常导致白细胞减少,引用的研究中发现的白细胞升高可以被视为没有游离噻替哌以及不会通过代谢释放其的证据。

 

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