UKRAIN II期临床实验的结果

A. LOHNINGER, J. MUSIANOWYC, F. JUDMAIER, D. MANFREDA, P. SPANGLER, H. ALBRECHT, J. HOFFMANN和D. MEJER

第二妇产科系，维也纳医学院，Spitalgasse 23.1090维也纳，奥地利；44 rue Jeanne Arc巴黎，法国；

UKRAIN，反式-｛2-［5bS-（5ba,6b,12ba）］-5b,6,7,12b,13,14-硫羟甲基[1,3]–benzodioxolo [5,6-c]-1,3 – dioxolo [4,5-i]phenanthrim-6-o｝-ethaneaminyl｝phosphinesulfide-6Hcl，被广泛的用于肿瘤学治疗中，特别是那些其他治疗仅有非常微弱或已经无效的病例的治疗中。它是一种半合成化合物，由白屈菜生物碱和硫代磷酸构成。药理学、临床前、毒理学和临床实验已经证实UKRAIN对癌症细胞的作用的机制为直接抑制的作用（6），由其他免疫学成分介导的机制（4）或恶性细胞毒性（1）。除了对免疫调节系统的细胞成分有影响之外，研究发现即使在比治疗范围高很多的浓度条件下其对正常细胞没有明显的作用，在免疫调节系统中它能够调节、刺激T4细胞；影响巨噬细胞数量并且抑制T抑制细胞。UKRAIN没有致突变、致畸或致癌特性。到目前为止，它能够被良好的耐受，具有镇静止痛效果，并且可以改善全身状态（2，3）。研究证实它能够有效的用于手术治疗之前的诱导治疗（使肿瘤包裹，使肿瘤和转移灶减小）并且还可以调节化学和／或放射治疗的疗效（5）。除了可以用肿瘤降解产物对机体的影响所引起的表现加以解释的轻微可逆性主观（发热）和客观（瘙痒、恶心）不良反应外，没有发现其他严重不良反应。

本次研究的目的在于确定UKRAIN对103位患晚期癌症的患者的疾病转归的影响，包括特异性病理指标和一般状况的改变。

材料和方法：用UKRAIN治疗了103位肿瘤患者（40位男性和63位女性）。平均年龄为54岁。治疗方案是2.5，5，10，15，20或25mg递增；从25mg至2.5mg递减或保持不变（5，10，15，20和25mg）。一个疗程的周期在10至90天之间。疗程之间的间隔在7天到3个月之间，或者是10mg静脉滴注（iv）隔天一次，10次，间隔10天的休息期；如果出现了消退或病情稳定则按照相似的时间安排继续治疗8次。稳定疗程按照相似的方法实施，在第1年后休息2个月，第2年后休息3个月，第3年后休息4个月。

肿瘤疾病包括35个乳腺癌病例，28位结肠腺癌病例，11位肺癌病例，8位黑色素瘤病例，6位骨肉瘤病例，7位卵巢癌病例，3位膀胱癌病例，3位前列腺癌病例和2位肾癌病例，这些病例均是经组织病理学检查所证实的病例。

通过既往史、一般实验室检查结果（血液学、生理学以及肿瘤学检查）、CT、X线检查以及超声检查来确定患者的状态。采用必须的监测方法例如：X线检查、CT、体温图、免疫指标、肿瘤标志物以及与疾病相关的其他指标对疾病的进展进行监测。

我们将注意的重点置于肿瘤消退的百分比、免疫系统功能状态的改善情况（通过测量T4/T8细胞比例，NK细胞、玫瑰花环淋巴细胞加以了解）以及最终存在的肿瘤标志物的浓度（CEA、AE\TPA和PHI）（图1）。我们对这些指标的变化均进行了记录。

本次II期临床实验在62例病人中，UKRAIN与化疗或放疗同时给药或紧随之后给药，12位病人还同时接受了其他治疗例如：Iscador；而29位病人则仅接受了UKRAIN单药治疗。

结果：大多数接受UKRAIN治疗的患者均表现出一般状况明显改善，例如：疲劳感减弱、食欲恢复、疼痛程度减轻以及习惯改善。肿瘤结节变软，而且在部分病人中获得了可进行手术治疗的条件。UKRAIN能够被非常良好的耐受。在血液学检查中出现了一些指标的变化：也即，淋巴细胞数量上升，红细胞沉降率下降、T辅助增加、自然杀伤细胞的细胞毒性和细胞吞噬活性增强。在许多病理中我们均发现肿瘤标志物的滴度下降。在使用UKRAIN之后接受了肿瘤组织病理学检查的病例中，我们发现在肿瘤组织中出现了基质成分、sclerotisation以及单核细胞浸润。没有发现其他明显的生化指标的变化。肿瘤的直径在治疗期间明显减小，者可以通过X线检查和体温图（若可行的话）的方法加以证实。中位生存的数据见表1。

结论：以多种剂量将UKRAIN反复给予103位癌症患者进行治疗。根据疗效，我们发现以每次注射10、15或20mg，隔日一次接着休息10至14天以使免疫系统功能恢复的治疗方案能够获得最佳治疗效果（宿主反应：携带肿瘤的患者在接受10mg药物静脉注射后很快就出现了一些主观和客观反应。这些反应包括：恶性病变区域疼痛、肿瘤区域微弱的发热感觉、口渴、强迫性排尿、出汗等等。诸如发热、肿瘤区域发红发热以及肿胀被认为是客观表现。如果患者在注射10mg药物时没有出现这些表现则在第二次注射时药物剂量变为15mg，若仍旧不出现这些表现则第3次注射时剂量增加至20mg。）重复以上治疗方案8次后在第1年休息2各业，第二年休息3个月，第3年休息4个月之后开始下一个疗程。在进行注射时没有出现疼痛的表现。一些病人主述了不同的主观疲倦、筋疲力尽的感受，但是很快他们就会获得比治疗之前更好的状态。诸如此类的症状可能可以由肿瘤降解产物的吸收来解释，因为它们主要出现在肿瘤明显消退的患者之中。当肿瘤和／或转移灶发生明显的消退时可以观察到特定生化指标的显著改变。必须提到的一点是这种表现在绝大多数患者中都会出现，统计图1描述了其统计学意义。UKRAIN对多种在治疗前受到肿瘤性疾病的进展所破坏的不同免疫网络具有使其恢复正常的特性。本次试验似乎可以证实UKRAIN在通过减少肿瘤进展改善患者一般状况并延长患者生命方面有所帮助。

图1：接受第1次UKRAIN治疗之前（黑色条柱）和之后（白色条柱）所有患者的检查指标中位值。

表1：中位生存时间

一些病人仍存活

1993年7月16日

Breast carcinoma: 乳腺癌； Adenocarcinoma of the colon: 结肠腺癌；Lung carcinoma: 肺癌； Melanoma: 黑色素瘤； Osteosarcoma: 骨肉瘤； Ovarian carcinoma: 卵巢癌； Bladder carcinoma: 膀胱癌； Prostate carcinoma: 前列腺癌；Renal carcinoma: 肾癌